Technologies DACMC et PC-DACMC

Technologies DACMC et PC-DACMC

Contexte

Le domaine de la thérapie peptidique reste largement inexploré en dépit des progrès exceptionnels accomplis en matière de développement de médicaments candidats grâce aux avancées réalisées dans l’expression phagique, aux références combinatoires et à l’avènement de la protéomique. Le principal élan derrière la dérivation rapide des peptides est la création de petites molécules peptidomimétiques au stade précoce de la découverte et provient de la croyance justifiée selon laquelle aucun peptide à action brève ne peut faire face au manque de conformité chez les patients ni aux coûts de fabrication associés à une très courte exposition. La plupart des peptides ont en effet une demi-vie plasmatique de quelques minutes seulement.

Les efforts prodigués en vue d'enrayer le clivage peptidique en modifiant les peptides ou en inhibant les peptidases ont eu un succès mitigé et n’ont pas permis d'identifier des solutions globales au problème. Bien qu'elles aient ralenti le clivage métabolique, ces méthodes n’ont pas été en mesure de freiner l’élimination rénale rapide des petits peptides de moins de 20 kDa par filtration glomérulaire. Par conséquent, même les peptides modifiés ne donnent pas entièrement satisfaction d’un point de vue pharmacocinétique.

Le modèle ConjuChem

ConjuChem s’appuie sur des plateformes technologiques clés puissantes qui lient les molécules thérapeutiques, principalement les peptides, à l’albumine. Beaucoup plus petits que les protéines, les peptides sont des composés bien caractérisés, dont l’activité est très spécifique et souvent très puissante. En revanche, les peptides natifs n’ont qu’une courte durée d’activité, leur demi-vie brève n’allant généralement pas au-delà de cinq minutes. Leur développement en tant que médicaments commercialisables est ainsi compromis.

Les plateformes technologiques DACMC et PC-DACMC développées par ConjuChem relèvent les défis déjà anciens que sont la protection des peptides contre la dégradation par les peptidases et la prévention de leur élimination rapide par voie rénale. Grâce à cet accomplissement, le développement de médicaments peptidiques peut devenir une réalité pratique.

Les caractéristiques technologiques

Nos plateformes technologiques DACMC et PC-DACMC et les stratégies afférentes sont basées sur deux éléments :

  • Une modification synthétique d’un fragment peptidique bien caractérisé peut produire un analogue peptidique modifié contenant un groupe chimique réactif, mais conservant la plupart de son activité biologique d’origine. Le peptide modifié est appelé complexe d’affinité pharmacothérapeutique (DACMC).
  • Par suite de la réaction du fragment actif, la liaison du DACMC au thiol libre de la cystéine-34 de l’albumine forme un bioconjugé thérapeutique. Cette réaction se produit in vivo avec l’albumine endogène (DACMC) ou ex vivo avec l’albumine recombinante (PC-DACMC).

La liaison à l’albumine protège les peptides DACMC et PC-DACMC contre une dégradation et une élimination rapide. En outre, ces peptides adoptent efficacement les propriétés pharmacocinétiques favorables de l’albumine:

  • Ils sont distribués dans presque tous les tissus et organes du corps ;
  • Ils ne traversent pas aisément la barrière hémato-encéphalique, prévenant ainsi la plupart des effets secondaires affectant le système nerveux central ;
  • Ils ont une longue demi-vie de 8 à 10 jours chez l’être humain.

La liaison à l’albumine peut s'effectuer de deux manières : in vivo à l’albumine circulante, suite à une administration parentérale (DACMC) ; ou bien ex vivo à l’albumine recombinante, qui est ensuite administrée par injection en tant que conjugué préformé (PC-DACMC). La liaison covalente d’un DACMC à l’albumine étant permanente, le peptide na pas besoin d’être libéré de l’albumine pour remplir sa fonction biologique.

La demi-vie plasmatique des peptides peut être mesurée en minutes. La demi-vie plasmatique de l’albumine varie selon les espèces : 40 à 48 heures chez le rat, environ 60 heures chez le chien et aux alentours de 15 jours chez l’être humain.