À propos du DACMC

À propos du DACMC

La technologie du complexe d'affinité pharmacothérapeutique (DACMC) développée par ConjuChem relève les défis déjà anciens que sont la protection des peptides contre leur dégradation par les peptidases et la prévention de leur élimination rapide par voie rénale, ce qui fait du développement des médicaments peptidiques une réalité. Notre technologie DACMC est basée sur deux points :

  • Une modification synthétique d’un fragment peptidique bien caractérisé peut produire un analogue peptidique modifié contenant un groupe chimique réactif, mais conservant la plupart de son activité biologique d’origine. Le peptide modifié est appelé complexe d’affinité pharmacothérapeutique (DACMC).
  • Par suite de la réaction du fragment actif, la liaison du DACMC au thiol libre de la cystéine-34 de l’albumine forme un bioconjugé thérapeutique.

La liaison d'un DACMC à l’albumine peut s'effectuer de deux manières : in vivo à l’albumine circulante, suite à une administration parentérale ; ou ex vivo à l’albumine recombinante ou purifiée, qui est ensuite administrée par injection parentérale en tant que conjugué préformé. La liaison covalente d’un DACMC à l’albumine étant permanente, le peptide n’a pas besoin d’être libéré de l’albumine pour remplir sa fonction biologique. La demi-vie plasmatique de l’albumine varie selon les espèces : 40 à 48 heures chez le rat, environ 60 heures chez le chien et aux alentours de 15 jours chez l’être humain.

Chaque DACMC est composé de trois éléments :

  • Le groupe actif (la partie responsable de l’activité biologique).
  • Un connecteur relié au groupe actif.
  • Un groupe chimique réactif à l’extrémité opposée du connecteur, généralement un électrophyle mou sélectif pour les thiols, le maléimide étant le représentant le plus utile.

En règle générale, les peptides naturels se dégradent et sont éliminés rapidement. La liaison covalente à l’albumine peut enrayer le clivage opéré par les peptidases ainsi que les différents mécanismes d’élimination d’un grand nombre de peptides, indépendamment de la structure, de l’activité et de la catégorie thérapeutique de ceux-ci. En outre, la conjugaison du médicament à l’albumine permet une large distribution des DACMC dans tout l’organisme, à l’exception du cerveau ; en effet, les DACMC ne traversent généralement pas la barrière hémato-encéphalique.

La réaction du DACMC in vivo est hautement sélective pour l’albumine sérique, par rapport à d’autres protéines. Cela résulte, d’une part, de la présence de concentrations beaucoup plus élevées d’albumine dans le plasma et les fluides interstitiels et, d’autre part, du fait que l’albumine contient un groupement thiol plus réactif (pK ~5,0) que les autres molécules, par exemple la cystéine (pK ~8,5) et la gluthathione (pK ~8,9), présentes dans le plasma et la lymphe. En outre, à l’état physiologique, le thiol de la cystéine-34 de l’albumine se caractérise par une réactivité maximale (ion S-) vis-à-vis d'électrophiles tels que le maléimide.